پزشکان گیل

ماهنامه‌ جامعه‌ پزشکی استان گیلان

نوبل پزشکی ۲۰۰۹/ رمزگشایی از راز بی‌مرگی/ دکتر محمدحسین قادریان

بدست • ۱۵ دی ۱۳۸۸ • دسته: ویژه‌ نوبل 2009

چکیده
حدود یک ماه پیش کمیته‌ی اهدای جایزه‌ی نوبل در فیزیولوژی یا پزشکی تصمیم گرفت این جایزه را مشترکاً به سه دانشمند علم ژنتیک در آمریکا به‌خاطر زحمات بی‌شایبه‌ی آنان در خصوص حل معمای بزرگی در این رشته اهدا کند.
الیزابت بلک‌برن، کارول گریدر و جک زوستاک با پاسخ به این پرسش که «چگونه کروموزوم‌ها توسط تلومرها و آنزیم تلومراز حمایت می‌شوند» موفق به دریافت این جایزه‌ی بزرگ شدند. مکانیسم تقسیم سلولی که یکی از حیاتی‌ترین عملکردهای سلول برای حفظ جانداران و بقای آن‌هاست با حل این پرسش بیشتر تفسیر شد.
بلک‌برن و زوستاک پی بردند که توالی DNAی منحصر به‌فردی (Unique) در تلومر، کروموزوم‌ها را از تجزیه‌ی شیمیایی محافظت می‌کند. گریدر و بلک‌برن آنزیم تلومراز را به‌عنوان سازنده‌ی تلومر DNA شناسایی کردند. این یافته‌ها مشخص کرد چگونه انتهای کروموزم¬ها به‌وسیله‌ی ساختن تلومرها توسط آنزیم تلومراز محافظت می‌شود.
اگر تلومرها کوتاه شوند، پیری زودرس سلول‌ها حادث می‌شود، ولی اگر فعالیت آنزیم تلومراز بیشتر شود طول تلومر کمتر نمی‌شود و پیری سلول‌ها به تاخیر می‌افتد. این دقیقاً مشابه روندی است که در سلول‌های سرطانی رخ می‌دهد و بر طول عمر این سلول‌ها می‌افزاید. از طرفی، بعضی از بیماری‌های ارثی خاص در اثر نقص عملکردی آنزیم تلومراز که منجر به تخریب سلول‌ها می‌شود، به‌وجود می‌آیند. در حقیقت جایزه‌ی نوبل امسال به‌واسطه‌ی شناسایی مکانیسم سلولی رونویسی DNA (Replication) و نیز استفاده از این مکانیسم به‌عنوان استراتژی درمانی جدید برای مهار بعضی از بیماری‌ها به دانشمندان آمریکایی تعلق گرفت.

تلومر شگفتی کروموزمی
کروموزوم‌ها در واقع شامل ژنوم‌های شکل گرفته توسط مولکول‌های DNA هستند. در سال ۱۹۳۰ هرمان مولر (Herman Muller)، برنده‌ی جایزه‌ی نوبل سال ۱۹۴۶ و باربارا مک‌کلینتوک (Barbara McClintock)، برنده‌ی جایزه‌ی نوبل سال ۱۹۸۳، ساختمان انتهایی کروموزوم‌ها را که به‌نظر از آسیب کروموزوم‌ها به یکدیگر جلوگیری می‌کرد، مشاهده کردند و آن را تلومر نامیدند. آن‌ها برای تلومرها نقش حمایتی فرض کردند ولی چگونگی این حمایت در سایه‌ی ابهام باقی ماند.
زمانی که دانشمندان در حال بررسی رونویسی ژن‌ها بودند (سال ۱۹۵۰) مشکلی دیگر خود را نمایان ساخت. وقتی که چهار نوع باز مختلف در طول زنجیره‌ی دورشته‌ای DNA به‌وسیله‌ی DNA پلی‌مراز رونویسی می‌شوند، در انتهایی‌ترین قسمت زنجیره‌ی DNA این رونویسی با توجه به مکانیسمی که تعریف شده بود، امکان‌پذیر نیست و کروموزوم‌ها می‌بایست در هر بار تقسیم کوتاه‌تر شوند، در حالی که در عمل این اتفاق رخ نمی‌دهد. تمام این سوالات و ابهامات با همت و تحقیقات مستمر بلک‌برن، گریدر و زوستاک پاسخ داده شد.

تحقیقات روی تلومر
در اوایل مراحل تحقیق، بلک‌برن توالی DNAی انتهایی کروموزوم‌های یک ارگانیسم تک‌سلولی و مژه‌دار به نام تتراهایمنا (Tetrahymena) را که چندین بار به‌صورت “CCCCAA” تکرار شده بود تعیین کرد ولی عملکرد این توالی تکراری مشخص نبود. در همان زمان زوستاک مشاهده کرد که یک مولکول خطی DNA (یک نوع کروموزوم کوچک یا Minichromosome) به‌سرعت زمانی که به‌داخل سلول مخمر وارد می‌شد دچار تجزیه‌ی شیمیایی می¬شد.
بلک‌برن نتایج خود را در کنفرانسی در سال ۱۹۸۰ ارایه کرد. این دو دانشمند موضوع مورد علاقه‌ی خود را مشترک یافتند و تصمیم گرفتند نتایج خود را به‌صورت مشترک در کارهای تجربی یکدیگر روی گونه‌های مختلف موجودات لحاظ کنند.
زوستاک توالی پیدا شده توسط بلک‌برن را روی کروموزوم کوچک سوار کرد و آن‌ها را به‌داخل سلول مخمر بازگردانید. نتیجه‌ای که در سال ۱۹۸۲ توسط وی چاپ شد حکایت از آن داشت که این توالی توانسته بود کروموزوم کوچک را از تجزیه‌ی شیمیایی توسط سلول مخمر حفاظت کند ولی وی مکانیسم چگونگی این حفاظت را هنوز درنیافته بود.
گریدر پس از فارغ‌التحصیلی با استادش بلک‌برن شروع به تحقیق در مورد چگونگی ساخته شدن تلومر (توسط آنزیم) کرد. در روز کریسمس سال ۱۹۸۴ گریدر فعالیت آنزیمی را که در یک سلول نمایان شده بود ثبت کرد. سپس آن‌ها این آنزیم را پس از خالص‌سازی «تلومراز» نامیدند و نشان دادند که این آنزیم شامل دو جزء RNA و پروتئین است.
RNAی یافت‌شده حامل توالی “CCCAA” بود. این قسمت نقش الگو (Template) را برای ساختن تلومر بازی می‌کند، در حالی که قسمت پروتئینی برای عملکرد ساختاری آنزیم لازم است (به‌طور مثال فعالیت آنزیمی). تلومراز باعث وسعت یافتن توالی تلومری DNA می‌شود و به DNA پلی‌مراز فرصت می‌دهد که تمامی DNA را تا انتها بدون حذف کوچک‌ترین جزء از آن رونویسی کند.
گروه زوستاک مشخص کردند که سلول‌های مخمری که دچار جهش‌های خاصی شده‌اند کم‌کم به‌سوی کوتاه شدن کروموزوم‌ها در ناحیه‌ی تلومری پیش می‌روند. این سلول‌ها رشد کمی دارند (به‌صورت بسیار محدودی تقسیم می‌شوند) و در نهایت تقسیم سلولی متوقف می‌شود. سپس بلک‌برن و همکارانش جهشی را در جزء RNAی آنزیم پلی‌مراز ایجاد کردند و اثرات مشابهی را در تتراهایمنا در مقایسه با تحقیق گروه زوستاک مشاهده کردند.
در هر دو تحقیق یک پیری زودرس سلولی مشاهده شد. برعکس، تلومرهای عملکردی از تخریب کورموزوم‌ها و سپس تغییرات سلولی جلوگیری می‌کردند. بعدها گروه گریدر نشان دادند که پیری در سلول‌های انسان نیز توسط آنزیم تلومراز به تاخیر می‌افتد. تحقیقات بعدی در این خصوص نشان داد که توالی DNA در محل تلومر باعث جلب پروتئین‌هایی در انتهای DNA می‌شود که یک کلاه (Cap) حمایتی در اطراف این انتهاها تشکیل می‌دهد.

یک قطعه‌ی مهم در پازل تحقیقاتی پیری انسان، سرطان و سلول‌های بنیادی
این یافته‌های مهم در مورد تلومر و تلومراز بسیاری از دانشمندان را تهییج به مطالعات دامنه‌دار در موارد خاص کرد. مثلاً بعضی از دانشمندان کوتاهی تلومر را عامل ایجاد پیری سلول‌هایی در انسان قلمداد کردند و آن را به کل موجود زنده تعمیم دادند. اما پیری در واقع مرهون فاکتورهای بی‌شماری است که مسلماً یکی از آن‌ها نقش تلومر است.
بسیاری از سلول‌های طبیعی به‌طور مکرر تقسیم می‌شوند، بنابراین کروموزوم‌های این دسته از سلول‌ها فاقد خطرپذیری در مورد کوتاهی خود هستند و در نتیجه به فعالیت شدید تلومراز احتیاجی ندارند. برعکس، سلول‌های سرطانی که قابلیت تقسیم پی‌درپی و مکرر را دارند همچنان تلومرهای خود را از این تهدید حفظ می‌کنند. چگونه این سلول‌ها از پیری فرار می‌کنند؟ یک توضیح برای این مورد، یافتن این واقعیت است که این سلول‌ها فعالیت بالایی از آنزیم تلومراز را از خود نشان می‌دهند. این یافته فرضیه‌ی درمان این تقسیم لجام گسیخته‌ی سلول‌های سرطانی را توسط مختوم کردن فعالیت تلومراز بنا نهاد. در این راستا تحقیقات زیادی از جمله ساختن واکسن‌هایی که به‌طور مستقیم سلول‌های دارای فعالیت بالای آنزیم تلومراز را هدف قرار دهد، صورت می‌پذیرد.
بعضی از بیماری‌های ارثی که در اثر نقص در آنزیم تلومراز رخ می‌دهد، مانند اشکال خاص آنمی آپلاستیک مادرزادی (Congenital aplastic anemic)  که در آن میزان غیرکافی تقسیمات سلولی در سلول‌های بنیادی مغز استخوان باعث آنمی شدید می‌شود، قابل ذکر است. بیماری‌های ارثی خاص پوستی و ریوی نیز از جمله بیماری‌های منتج از نقص تلومراز هستند.
در جمع‌بندی می‌توان گفت که بلک‌برن، گریدر و زوستاک منظر کاملاً متفاوتی را در مورد چگونگی عملکرد سلول و متعاقب آن مکانیسم بیماری‌زایی بعضی از بیماری‌ها و نیز درمان‌های جدید بر پایه‌ی این مکانیسم‌ها نشان دادند.

زندگی‌نامه‌ی این سه دانشمند

الیزابت بلک‌برن: شهروند آمریکایی و استرالیایی متولد سال ۱۹۴۸ در Hobart تاسمانیای استرالیاست. پس از فارغ‌التحصیلی از دانشگاه ملبورن، Ph.D خود را در سال ۱۹۷۵ از دانشگاه کمبریج انگلستان گرفت و فوق دکترای خود را در دانشگاه Yale (نیو هاون آمریکا) بلافاصله ادامه داد. او از سال ۱۹۹۰ استاد بیولوژی و فیزیولوژی دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو است.

الیزابت اچ. بلک‌برن، متولد 1948، استرالیا (شهروند آمریکا)
الیزابت اچ. بلک‌برن، متولد ۱۹۴۸، استرالیا (شهروند آمریکا)

کارول گریدر: شهروند آمریکایی و متولد سال ۱۹۶۱ در سان‌دیاگوی کالیفرنیای آمریکاست. در سال ۱۹۸۷ پس از پایان دوران تحصیل خود در دانشگاه کالیفرنیا در سانتاباربارا و برکلی، Ph.D خود را با بلک‌برن شروع کرد و پس از دوره‌ی فوق دکترا به‌عنوان استاد در دپارتمان بیولوژی مولکولی و ژنتیک دانشگاه جان هاپکینز در دانشکده‌ی پزشکی بالتیمور کار خود را شروع کرد.

کارول دبلیو. گریدر، متولد 1961، آمریکا
کارول دبلیو. گریدر، متولد ۱۹۶۱، آمریکا

جک زوستاک: شهروند آمریکایی متولد ۱۹۵۲ در لندن انگلستان و بزرگ شده در کاناداست. او تحصیلات خود را در دانشگاه مک‌گیل در مونترال و نیز دانشگاه کورنل در ایتاکای نیویورک که محل دریافت Ph.D وی در سال ۱۹۷۷ بود، ادامه داد. زوستاک در سال ۱۹۷۹ استاد ژنتیک دانشکده‌ی پزشکی دانشگاه هاروارد شد و در حال حاضر استاد ژنتیک بیمارستان عمومی ماساچوست در بوستون و همچنین عضو انستیتو پزشکی هوارد هیوز است.

جک دبلیو. زوستاک، متولد 1952، انگلیس (شهروند آمریکا)
جک دبلیو. زوستاک، متولد ۱۹۵۲، انگلیس (شهروند آمریکا)

Ref: http://www.nobelprize.org

ساختمان تلومر
ساختمان تلومر

تلومر و تلومراز X
تلومرها به نواحی انتهایی تمامی کروموزم‌ها گفته می‌شود که در ثبات ساختمانی انتهایی کروموزم‌ها نقش اساسی ایفا می‌کنند. یک تلومر شامل توالی تکراری بازهای نوکلئوتیدی به‌صورت رشته‌ی C+A rich یا توالی زیر است:
telomer1دکتر محمدحسین قادریان
دکترای ژنتیک
عضو هیات علمی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
نشانی: رشت، بلوار شهید انصاری، خیابان ارشاد، موسسه‌ی فن‌آوری‌های نوین پزشکی مهر، تلفن: ۷۷۶۴۲۶۰
Email: sghaderian@yahoo.co.uk
۵ اکتبر ۲۰۰۹
مجمع نوبل موسسه‌ی کارولینسکا امروز تصمیم گرفته است جایزه‌ی فیزیولوژی یا پزشکی نوبل را در سال ۲۰۰۹ مشترکاً اهدا کند به:
الیزابت اچ. بلک‌برن (Elizabeth H. Blackburn)
دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو، کالیفرنیا، آمریکا
کارول دبلیو. گریدر (Carol W. Greider)
دانشگاه جان هاپکینز، دانشکده‌ی پزشکی بالتیمور، مریلند، آمریکا
و جک دبلیو. زوستاک (Jack W. Szostak)
دانشکده‌ی پزشکی هاروارد، بیمارستان عمومی ماساچوست، بوستون، ماساچوست، آمریکا؛ موسسه‌ی پزشکی هوارد هیوز
به‌ پاس کشف این‌که «چگونه کروزوم‌ها توسط تلومرها و آنزیم تلومراز حفاظت می‌شوند»

برچسب‌ها: ٬ ٬ ٬

یک دیدگاه »

  1. سلام
    با تشکر از این مقاله شما
    با کسب اجازه و ذکر منبع قسمتی زیادی از این مقاله را پیرامون مقاله ای در باب عمر حضرت مهدی عجل الله در وبسایت صاحب الزمان استفاده شد. لذا واجب دانستیم رسما ازشما اجازه گرفته شود در ضمن از این رو از شما تشکر می کنم
    یا علی

دیدگاه خود را بیان کنید.