پزشکان گیل

نوبل پزشکی یا فیزیولوژی ۲۰۱۷

ترجمه: دکتر رقیه حج‌فروش

زندگی روی زمین با چرخش این سیاره سازش یافته است. تا سال‌ها می‌دانستیم که موجودات زنده از جمله انسان‌ها دارای یک ساعت درونی بیولوژیک هستند که به آن‌ها کمک می‌کند تا ریتم معمول روز‌ها را پیش‌بینی کنند و با آن سازگار شوند. اما این ساعت واقعاً چگونه کار می‌کند؟ جفری‌ سی. هال، مایکل روسبش و مایکل دابلیو. یانگ توانستند به درون ساعت بیولوژیک ما نظری بیافکنند و کارکرد درونی آن را روشن کنند. کشف آنان توضیح داد که گیاهان، حیوانات و انسان‌ها چگونه ریتم بیولوژیک خود را سازگار می‌کنند و با چرخش زمین به ‌دور خود تطابق می‌دهند.
برندگان امسال جایزه نوبل با استفاده از مگس میوه به‌عنوان یک مدل زنده، ژنی را که ریتم بیولوژیک طبیعی روزانه را کنترل می‌کند، جدا کردند. آن‌ها نشان دادند این ژن پروتئینی را کدگذاری می‌کند که در طول شب در سلول تجمع می‌یابد و در روز از بین‌ می‌رود. متعاقباً اجزای پروتئینی دیگر این تشکیلات را شناسایی کردند که مکانیسم حاکم بر کار ساعت خودمختار درون سلول را آشکار کرد. اکنون می‌دانیم که ساعت بیولوژیک سلول‌های موجودات پرسلولی از جمله انسان با قواعد یکسانی کار می‌کنند.
ساعت درونی ما با دقت و ظرافت بالا، فیزیولوژی و کارکرد ما را با مراحل مختلف روز سازگار می‌کند. این ساعت عملکردهای حیاتی چون رفتار، سطح هورمون‌ها، خواب، درجه حرارت و متابولیسم را تنظیم می‌کند. عدم تطابق موقتی بین محیط بیرونی و ساعت بیولوژیک درونی، احساس خوب بودن و سلامتی ما را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد. مثال رایج آن وقتی است که ما در محدوده‌های زمانی (Time zone) متفاوت سفر می‌کنیم و دچار اختلال ساعات خواب و بیداری (Jet lag) می‌شویم. همچنین نشانه‌هایی هست که ناهمگونی طولانی بین سبک زندگی و ریتم ساعت درونی، با خطر افزایش بیماری‌های مختلف ارتباط دارد.

ساعت درونی ما
بیشتر موجودات زنده تغییرات روزانه محیط را می‌شناسند و با آن سازگار می‌شوند. در قرن ۱۸ ژان ژاک دورتوس دومایرن ستاره‌شناس، با مطالعه گیاه می‌موزا دریافت که برگ‌های آن در روز به‌سمت نور خورشید باز شده و با غروب خورشید بسته می‌شود. او به این فکر افتاد که اگر گیاه در تاریکی مداوم قرار بگیرد چه خواهد شد و دریافت که برگ‌ها مستقل از نور خورشید، نوسان طبیعی روزانه خود را دنبال می‌کنند (تصویر ۱) و این‌طور به‌نظرش رسید که گیاهان ساعت بیولوژیک خود را دارند. ‌

تصویر ۱. ساعت بیولوژیک داخلی. برگ‌های گیاه میموزا در طول روز به‌سمت نور باز می‌شود و با غروب بسته می‌شود (بخش بالا). ژان ژاک دورتوس دومایرن گیاه را در تاریکی مداوم قرار داد (بخش پایین) و دریافت که برگ‌ها این ریتم روزانه را حتی بدون تغییر در نور روز دنبال می‌کنند.

سایر محققان دریافتند که نه‌تنها گیاهان، ‌ بلکه حیوانات و انسان هم ساعت بیولوژیکی دارند که به آنان کمک می‌کند کارکرد خود را برای تغییرات و نوسانات روز آماده کنند. این سازگاری منظم که به نام ریتم شبانه‌روزی یا Circadian نامیده می‌شود، از لغت لاتین circa به‌معنی دور و اطراف و dies به معنی روز گرفته شده است اما این‌که این ساعت شبانه‌روزی داخلی ما چگونه کار می‌کند همچنان یک راز باقی ماند.

شناسایی ژن زمان‌سنج
در دهه ۷۰ سیمور بنزر (Seymour Benzer) و دانشجویش رونالد کونوپکا (Ronald Konopka) این پرسش را مطرح کردند که می‌شود ژن‌هایی را که ریتم شبانه‌روزی مگس میوه را کنترل می‌کنند شناسایی کنیم؟ آنان نشان دادند که جهش در یک ژن ناشناخته، ریتم شبانه‌روزی مگس را به‌هم می‌ریزد اما این ژن چگونه بر ریتم شبانه‌روزی تاثیر می‌کند؟
هدف برندگان نوبل امسال که آن‌ها هم روی مگس میوه کار می‌کردند کشف این‌ مطلب بود که ساعت واقعاً چگونه کار می‌کند. در سال ۱۹۸۴ جفری هال و مایکل روسبش که همکار نزدیک هم در دانشگاه برندیز در بوستون بودند و مایکل یانگ در دانشگاه راکفلر نیویورک، موفق شدند ژن زمان را جدا کنند. جفری هال و مایکل روسبش سپس ژنی را کشف کردند که پروتئین PER را رمزگذاری می‌کرد. این پروتئین در طول شب در سلول جمع و در روز حذف می‌شد؛ بنابراین نوسان مقدار پروتئین PER در یک چرخه ۲۴ ساعته مطابق یک ریتم شبانه‌روزی بود.

مکانیسم یک ساعت خودتنظیم
هدف کلیدی بعدی فهم این مطلب بود که چنین نوسانات شبانه‌روزی چگونه ایجاد می‌شود و پایدار می‌ماند. جفری هال و مایکل روسبش این فرضیه را مطرح کردند که پروتئین PER فعالیت ژن زمان را مسدود می‌کند. آن‌ها این دلیل را مطرح کردند که پروتئین PER با یک چرخه فیدبک مهاری می‌تواند از سنتز خود جلوگیری کند، بنابراین سطح خود و ریتم سیکلیک مداوم را تنظیم کند (تصویر ۲ الف).

تصویر ۲ الف: یک تصویر ساده شده از تنظیم فیدبکی ژن زمان. تصویر، توالی حوادث در نوسانات ۲۴ ساعته را نشان می‌دهد. زمانی که ژن زمان فعال است، mRNA ساخته و به سیتوپلاسم سلول منتقل می‌شود و به‌عنوان یک مدل برای تولید پروتئین PER فعالیت می‌کند. پروتئین PER در هسته سلولی جمع می‌شود و فعالیت ژن زمان را مسدود می‌کند و سبب افزایش مکانیسم فیدبک مهاری می‌شود که زمینه‌ساز ریتم شبانه‌روزی است.

گرچه کشف این مدل تکان‌دهنده بود اما هنوز تکه‌هایی از این معما ناپیدا بود. برای مسدود کردن فعالیت ژن زمان، پروتئین PER که در سیتوپلاسم تولید می‌شود باید خود را به هسته سلول، جایی که ماده ژنتیکی قرار دارد، برساند. جفری هال و مایکل روسبش نشان دادند که پروتئین PER در طول شب در هسته تولید می‌شود اما چگونه به آن‌جا می‌رسد؟ در سال ۱۹۹۴ مایکل یانگ، ژن دوم زمان را کشف کرد که پروتئین TIM را کدگذاری می‌کند که برای ریتم طبیعی شبانه‌روزی مورد نیاز است. او با یک کار دقیق و ظریف نشان داد که زمانی که TIM به PER متصل می‌شود، دو پروتئین می‌توانند وارد هسته سلول شوند و فعالیت ژن زمان را مسدود کنند تا چرخه فیدبک مهاری بسته شود (تصویر ۲ ب).

تصویر ۲ ب: یک تصویر ساده‌شده برای اجزای مولکولی ساعت شبانه‌روزی

چنین مکانیسم فیدبکی خودتنظیمی توضیح می‌دهد چطور نوساناتی در میزان پروتئین‌های سلولی رخ می‌دهد اما هنوز سوالاتی باقی بود؛ چه چیز فرکانس نوسانات را کنترل می‌کند؟ مایکل یانگ ژن دیگری را شناسایی کرد که پروتئین DBT را کدگذاری می‌کند که سبب تاخیر در تجمع پروتئین PER می‌شود. این کشف فهم اینکه چطور نوسانات تنظیم می‌شود تا یک چرخه ۲۴ ساعته داشته باشیم را آسان کرد.
کشف الگوی شیفتی توسط برندگان جایزه نوبل امسال، اصول کلیدی مکانیسم ساعات بیولوژیک را بنا کرد. در طول سال‌های بعدی سایر اجزای مولکولی و مکانیسم کار ساعت روشن شد و پایداری و عملکردشان توضیح داده شد. به‌عنوان مثال برندگان جایزه امسال پروتئین‌های دیگری را شناسایی کردند که برای فعال‌سازی ژن زمان و نیز برای مکانیسم‌هایی ضروری هستند که با آن، ساعت بیولوژیک و نور با هم، همزمان می‌شوند.

نگه داشتن زمان در فیزیولوژی بدن ما
ساعت بیولوژیک در بسیاری از جنبه‌های فیزیولوژی پیچیده ما تاثیرگذار است. امروزه می‌دانیم که همه موجودات پرسلولی از جمله انسان مکانیسم مشابهی برای کنترل ریتم شبانه‌روزی خود دارند. سهم بزرگی از ژن‌های ما توسط ساعت بیولوژیکمان تنظیم می‌شود و متعاقباً یک ریتم شبانه‌روزیِ به‌دقت تنظیم شده، فیزیولوژی ما را با مراحل مختلف روز سازگار می‌کند (تصویر ۳). کشف‌های اصلی این سه برنده منجر به ‌این شد که بیولوژی ریتم شبانه‌روزی به یک حوزه وسیع و بسیار پویا با پیامدهای فراوان پژوهشی برای سلامت ما تبدیل شود.

تصویر ۳. ساعت شبانه‌روزی کارکرد بدن ما را نسبت به مراحل مختلف روز پیش‌بینی و سازگار می‌کند. ساعت بیولوژیک کمک می‌کند تا الگوی خواب، ‌ عادات‌ غذایی، آزادسازی هورمون‌ها، فشار خون و درجه حرارت بدن تنظیم شود.

From: nobelprize.org

جفری سی. هال
متولد ۱۹۴۵، شهر نیویورک، ایالت نیویورک، آمریکا
محل اشتغال در زمان اهدای جایزه: دانشگاه مین (Maine)، شهر مین، ایالت مین، آمریکا

مایکل روسبش
متولد ۱۹۴۴، کانزاس سیتی، ایالت میسوری، آمریکا
محل اشتغال در زمان اهدای جایزه: دانشگاه براندیس (Brandeis)، شهر والتم (Waltham)، ایالت ماساچوست، آمریکا، موسسه پزشکی هوارد هیوز

مایکل دبلیو. یانگ
متولد ۱۹۴۹، شهر میامی، ایالت فلوریدا، آمریکا
محل اشتغال در زمان اهدای جایزه: دانشگاه راکفلر، شهر نیویورک، ایالت نیویورک، آمریکا

آیا می‌دانید؟
در دوره زمانی سال‌های ۱۹۰۱ تا ۲۰۱۷، ‌۱۰۸ جایزه نوبل در فیزیولوژی یا پزشکی اهدا شده است.
۳۹ جایزه تنها به یک برنده و بقیه به دو یا سه نفر به‌طور مشترک اهدا شده است.
تا کنون ۱۲ زن برنده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی بودند.
جوان‌ترین برنده جایزه نوبل، فردیک جی. بنتینک بود که در سال ۱۹۲۳ که برای کشف انسولین برنده شناخته شد، فقط ۳۲ سال داشت.
مسن‌ترین برنده نیز پیتون راس بود که در سال ۱۹۶۶ با ۸۷ سال سن برای کشف ویروس‌های عامل سرطان برنده شد.
سن متوسط برندگان نوبل فیزیولوژی و پزشکی ۵۸ سال است.

دکتر رقیه حج‌فروش
پزشک عمومی

Email: dr.hajf@gmail.com